Carol Greider (in red) and Elizabeth Blackburn. Carol Greider is a molecular biologist who discovered the enzyme telomerase in 1984 while working with Elizabeth Blackburn. Elizabeth (Liz) Helen Blackburn FRS (born November 26, 1948 in Hobart, Tasmania) is an Australian-born U.S. biologist at the University of California, San Francisco (UCSF), who studies the telomere. (Photo credit: Wikipedia)
Per la XV Edizione del Concorso Internazionale Antonio de Curtis, Totò, è stato assegnato il riconoscimento più prestigioso per la Sezione Premio alla Carriera alla Prof.ssa, Carol Greider la medaglia d’argento della Presidenza della Repubblica, che sarà consegnata nel mese di dicembre del 2012 alla scienziata dislessica americana, Premio Nobel nel 2009 per la Fisiologia e la Medicina.
Nel corso dei secoli diversi personaggi autorevoli erano affetti da dislessia: condottieri, scienziati, politici, personaggi dello spettacolo, ad es. Napoleone Bonaparte, Galileo Galilei, Carlo XVI, Gustavo di Svezia, Carlo Magno, Winston Churchill, Alexander Graham Bell, Isaac Newton, Pablo Picasso, John F. Kennedy, sembra che lo fosse anche Leonardo da Vinci, Albert Einstein, George Washington, il Primo Presidente degli Stati Uniti d’America, Walt Disney, Henry Ford, Tom Cruise, etc … Un altro importante Premio alla Carriera, medaglia d’argento della Camera dei Deputati è stato assegnato nel campo della Medicina al Prof. Vincenzo Marigliano. Come per tradizione le premiazioni del Concorso Internazionale Antonio de Curtis, Totò, che si terranno presso la Camera dei Deputati saranno precedute da un importante Convegno, nella fattispecie sarà scientifico e riguarderà l’importante scoperta dell’enzima telomerase. Si è ipotizzato altresì di offrire un congruo contributo per potenziare la suddetta ricerca, attraverso l’imminente vendita, di grande valenza storica ed artistica, della collezione del Pontefice Pio XII.
Una delle più straordinarie invenzioni scientifiche, che potrebbero determinare un’ulteriore evoluzione della specie umana, è della professoressa Elizabeth Blachburn. La ricercatrice presso l’Università della California con la scoperta dell’enzima telomerase del 1984, ha ricevuto nel 2009 il Premio Nobel per la Fisiologia e la Medicina, avendo per prima utilizzato le nuove tecniche di sequenziamento genico ai telomeri ed avendone scoperto la natura ripetitiva, unitamente ai colleghi: Carol Greider e Jack Szostak, con i quali ne ipotizzarono il ruolo, come stabilizzatori del cromosoma, nonché l’esistenza di un enzima in grado di mantenerne costante la lunghezza. Un valido apporto alla ricerca era stato offerto dall’allieva di Blachburn, la biologa statunitense, specializzata in biologia molecolare, nata a San Diego il 15 aprile 1961, attualmente lavora all’Università Johns Hophins, che ha avviato la ricerca sul modo in cui i cromosomi sono protetti dai telomeri e dall’enzima telomerasi. I loro studi hanno permesso di collegare la progressiva riduzione dei telomeri, che avviene ad ogni replicazione cellulare, al fenomeno della senescenza: quanto più una cellula si divide, tanto più si riducono i suoi telomeri. Quando le porzioni terminali dei cromosomi hanno ridotto le dimensioni da non consentire di garantire la stabilità genomica, la cellula blocca la propria attività replicativa. Il telomero è la regione terminale del cromosoma, da cui deriva il nome stesso, è composto da sequenze ripetute di DNA e da alcune proteine. Ha la funzione di proteggere le terminazioni dei cromosomi con un ruolo determinante nell’evitare la perdita di informazioni durante la loro duplicazione. Le nostre cellule, già dalla nascita sono dotate di sequenze di DNA, contenute nei telomeri e ripetute fino alla fine. Ad ogni divisione ne perdiamo un pezzetto, finché questo non si riduce, nella dimensione del tempo ad un’attività di divisione, dove tutto il codice genetico è ricopiato fino alla morte della cellula. Infatti sembra che a livello embrionico il telomero abbia una concentrazione di 15.000 nucleotidi, mentre alla nascita abbia una riduzione a 10.000 per giungere a 5000, quando la cellula muore portando a termine l’esistenza della vita umana. In riferimento alla scoperta dell’enzima e degli effetti che potranno produrre in un prossimo futuro abbiamo posto alcune domande al Prof. Vincenzo Marigliano, Docente all’Università di Medicina e Chirurgia “La Sapienza” di Roma e Direttore del Dipartimento Scienze dell’invecchiamento, Divisione di Geriatria e Gereontologia di Medicina I al Policlinico Umberto I.
D. Accettando l’assunto, che la lunghezza del telomero, o meglio il suo progressivo accorciamento, abbia una funzione determinante nella senescenza della singola cellula, come possiamo definire il ruolo che hanno i telomeri nell’invecchiamento?
R.L’invecchiamento è caratterizzato da una serie di modificazioni biochimiche cellulari che a loro volta dipendono sia da fattori genetici che ambientali. Dunque per poter capire come e quando il singolo individuo invecchierà e se invecchierà in misura maggiore o minore rispetto ad un altro individuo, occorre prendere in considerazione anche l’ambiente che lo circonda e le abitudini quotidiane. Per esempio se un soggetto fuma, è obeso, oppure è sottoposto a stress psicofisico, sicuramente è predisposto a invecchiare prima di un altro che non fuma, che segue una dieta equilibrata e che pratica sport. Anche il ruolo delle telomerasi risulta sicuramente molto importante nel processo di senescenza, in quanto è stato dimostrato che con l’avanzare dell’età i telomeri cellulari si accorciano sempre di più, ma sarebbe un errore limitarsi a considerare solo questo aspetto in un ambito molto più complesso come quello dell’essere umano e della sua interazione con l’ambiente che lo circonda. Quindi possiamo concludere affermando che l’invecchiamento è il risultato dell’interazione tra geni e ambiente (epigenetica).
D. Gli sforzi della ricerca gereontologica oltre che prolungare la vita, non dovrebbero anche migliorarla?
R.Negli ultimi anni abbiamo assistito a un progressivo invecchiamento della popolazione; in Italia la speranza di vita è addirittura aumentata a 76,7 anni per gli uomini e a 82,9 anni per le donne. Con l’aumento dell’età però si assiste anche a un progressivo aumento del numero di patologie (polipatologia) di cui il paziente anziano è affetto; di conseguenza aumenta anche il numero di farmaci assunti e il numero di ricoveri ospedalieri, rischiando così di creare ulteriori problemi ai pazienti stessi, alle famiglie che li accolgono e alla società. Quindi il paziente anziano spesso risulta anche “fragile” e in una situazione di equilibrio precario tra patologie fisiche e problematiche di tipo socio-economico. È proprio in quest’ambito che deve essere rivolta la ricerca gerontologica, la quale deve mirare non solo al semplice prolungamento della vita biologica, ma soprattutto a migliorare la qualità della vita dell’anziano a livello multidimensionale, e quindi anche a livello psicologico e sociale, con lo scopo fondamentale di preservarne il più possibile l’autonomia. Questo scopo può essere raggiunto anche per mezzo della ricerca nell’ambito della medicina predittiva, che si occupa appunto di “predire”, grazie all’interazione geni-ambiente, il rischio di ogni singolo soggetto di sviluppare in futuro una determinata patologia. Quindi in futuro si potrà agire anche prima della manifestazione fenotipica della malattia.
D. Le attuali conoscenze della telomerasi potrebbero essere utilizzate per altre patologie? La ricerca dell’Ospedale S. Raffaele di Milano opera in tale direzione?
R. La ricerca sulle telomerasi e sul meccanismo tramite il quale questi enzimi agiscono preservando la lunghezza dei telomeri coinvolge sicuramente molti ambiti della medicina e della biologia. Come abbiamo detto c’è un crescente interessamento sul coinvolgimento delle telomerasi nel processo di invecchiamento cellulare e quindi anche sull’invecchiamento dell’organismo umano nel suo insieme. Per esempio sono stati fatti alcuni studi sulle cellule di alcuni animali proprio nel tentativo di attivare le telomerasi e quindi di allungare i telomeri e di rallentare così la senescenza cellulare. Questi enzimi sono studiati anche per quanto riguarda la ricerca oncologica; alcune cellule tumorali infatti sembra che esprimano un’aumentata attività proprio delle telomerasi, ottenendo così una capacità di replicazione patologicamente aumentata. Riducendo quindi l’attività di tali enzimi nelle cellule tumorali, si potrebbe quindi in futuro tentare una nuova strategia terapeutica contro vari tipi di tumori come quello ovarico o l’epatocarcinoma. La ricerca oncologica dell’OspedaleS. Raffaele di Milano opera proprio in tale direzione, per es. a livello delle carcinogenesi mammaria. Aumentando invece l’attività funzionale di tali enzimi in cellule sane, in futuro si potrebbe tentare di migliorare la riparazione dei tessuti danneggiati, come quello epiteliale cutaneo nei pazienti ustionati.
L’enzima telomerase è prodotto da un gene presente in tutte le nostre cellule, ma si attacca ad una proteina che lo sopprime, diversamente da quello che avviene per le cellule riproduttive. Esiste ma non produce effetti.
D.Gli studi del Sisci sono orientati a trovare il modo per liberare il gene dalla proteina senza provocare danni a livello cellulare. E’ una strada percorribile che può produrre effetti positivi?
R.In realtà la biologia cellulare è molto più complessa di quella che sembra; infatti non si può parlare soltanto di una proteina che inibisce l’espressione di un gene. Bisogna infatti chiedersi: perché quella proteina sopprime proprio quel gene di quella cellula in quel preciso momento? E se invece in quelle stesse condizioni ambientali l’inibizione dell’espressione del gene della telomerasi avesse più effetti positivi che negativi? Vi sono studi clinici che dimostrano come in alcune cellule tumorali vi sia una patologica attivazione proprio di questo gene e quindi dell’enzima telomerasi, che in questo modo promuoverebbe proprio la patologica replicazione cellulare. Dunque occorre valutare con molta cautela l’ipotesi di attivare questo gene e attendere i risultati degli studi clinici ancora in atto. Bisognerebbe inoltre porsi la domanda, ma l’invecchiamento è veramente una patologia? L’invecchiamento è un processo biologico e, nel soggetto sano, è caratterizzato da una buona qualità della vita; è compito del geriatra e della ricerca scientifica cercare di preservare il più possibile proprio la riserva funzionale di ognuno, affinché la senescenza possa essere vissuta non come malattia da evitare ma come una delle tante fasi della vita di un individuo.
Il tentativo atavico dell’uomo di raggiungere mete impossibili, come la costruzione della Torre di Babele, continua ancora oggi. Se vengono a mancare i sistemi di controllo della P 53 o della P16 Rb, la cellula supera la fase di senescenza e può riattivare la telomerasi, diventando persino immortale, se si dovesse realizzare il sogno di bloccare la scissione e quindi la morte della cellula. Si alimenterebbe in tale modo una tipica fantasia, che potrebbe essere altrettanto fervida, pari a quella dell’indimenticabile scrittore Giulio Verne?
I sistemi di controllo della P53 e della P16 Rb sono molto importanti per impedire lo sviluppo di alcuni tipi di tumore. La proteina P53 è un fattore di trascrizione che regola il ciclo cellulare e la sua attivazione può indurre l’arresto della crescita cellulare, l’apoptosi e la senescenza cellulare. In più della metà dei tumori è stata rilevata una mutazione o una delezione di questa proteina. Anche una mutazione di P16 Rb è associata a un aumento dell’incidenza di melanoma e adenocarcinoma del pancreas. Bisogna quindi valutare molto attentamente sia il lato positivo che il lato negativo della questione “immortalità”. Come ben sappiamo infatti, la vicenda della Torre di Babele poi non ebbe un lieto fine; nel famoso episodio della Genesi infatti gli uomini poi scatenarono la rabbia di Dio.
D.Dunque occorre riflettere sul significato dell’invecchiamento e della morte e quindi sul sogno dell’uomo di eliminarle. Potrebbero invece essere accettate per dare anche un senso alla vita? Queste ricerche possono fare scaturire nella collettività problemi di natura etica?
R. Accade sempre più spesso che la medicina e la ricerca scientifica si incontrino e si scontrino con problematiche di tipo biomedico. In questo caso si parla di immortalità, del significato dell’invecchiamento e della morte. Lo scopo della ricerca medico-scientifica è solo quello di migliorare la qualità della vita o quello di allungarla il più possibile? Il corpo può essere immortale come l’anima? Nel Cantico delle Creature San Francesco scrive: “Laudato sii mi Signore per sora nostra morte corporale”, dunque anche la morte può essere considerata come sorella: non può essere evitata, ma per l’uomo giusto anch’essa è un fatto positivo, e lo stesso credente può giungere in tal modo al cospetto di Dio.
Di recente è stato rilevato che nella discheratosi congenita, con manifestazioni precoci di invecchiamento, il collegamento ad un difetto genetico di una riduzione dell’attività della telemorasi. Si assiste ad una riduzione progressiva dei telomeri, attraverso le successive generazioni.
D.Il decorso di questa malattia ci consente di ipotizzare, che la lunghezza dei telomeri ereditata alla nascita, assuma un ruolo fondamentale nella nostra vita?
R.La discheratosi congenita è una patologia ereditaria causata dall’anomalia di un gene appartenente al cromosoma X, il DKC1, e della proteina da esso codificata. Questa patologia colpisce i tessuti che necessitano di un continuo rinnovo ed è caratterizzata da una serie di manifestazioni tra cui lesioni cutanee, distrofia ungueale e pan citopenia e da un’aumentata incidenza di neoplasie.Da alcuni studi clinici si evince che in questi pazienti i telomeri risultano più corti rispetto ai controlli, suggerendo che la malattia possa essere causata da un’alterazione dell’attività telomerasica.Sarebbe proprio il deficit di questo enzima, che determinerebbe una riduzione delle divisioni cellulari. Dunque la lunghezza dei telomeri ereditata alla nascita potrebbe sicuramente essere un importante fattore da poter prendere in considerazione per prevedere in futuro le modalità di invecchiamento dell’individuo, anche se non sicuramente l’unico. Vi sono infatti molti altri fattori da considerare, come la velocità stessa dell’accorciamento dei telomeri e l’interazione genotipo-ambiente.
D.Esiste un’interazione tra geni e proteine che controllano le cellule staminali e la possibilità di utilizzarle per finalità mediche?
R. Le cellule staminali sono cellule non specializzate dotate della capacità di differenziarsi in diversi altri tipi di linee cellulari. Si possono ottenere tramite varie modalità, per es. dal cordone ombelicale, dal liquido amniotico o da un embrione. Esistono anche cellule staminali adulte di varia tipologia, come quelle ematopoietiche, mesenchimali e endoteliali. Come tutte le altre cellule, anche quelle staminali hanno dei geni la cui espressione può essere controllata tramite l’interazione con alcune proteine. Vi sono molti tentativi atti a valutare la possibilità di far esprimere dei geni che poi a loro volta potrebbero determinare la differenziazione della cellula verso una particolare sottopopolazione, ma per ora si tratta ancora di studi sperimentali.
D.Le attività usuranti, come quelle degli operatori “delle forze dell’ordine”, incidono sul processo di invecchiamento? Come si potrebbero ridurre gli effetti negativi?
R.Molti studi clinici hanno dimostrato l’esistenza di una correlazione tra uno stress cronico e vari tipi di alterazioni come la riduzione del numero di leucociti, l’inibizione di P53 e un aumento dell’infiammazione sistemica, e quindi una maggiore incidenza di patologie neoplastiche e infettive. Secondo uno studio del 2004 della stessa Elizabeth Blackburn inoltre, le donne in premenopausa sottoposte a maggiori livelli di stress psicologico quotidiano presentavano un accorciamento dei telomeri e quantità minori di telomerasi, un effetto che può equivalere anche a un decennio di invecchiamento addizionale rispetto ai controlli. Infatti i telomeri si accorciano a ogni replicazione cellulare, e la loro lunghezza può servire per determinare l’età biologica dell’organismo. In un altro studio clinico del 2012 è stata misurata la lunghezza dei telomeri in pazienti con disturbo depressivo grave e in individui sani, la quale è risultata minore nei pazienti depressi, confermando i risultati precedenti. Quindi molto probabilmente le persone con attività usuranti sono più predisposte a un invecchiamento accelerato rispetto al resto della popolazione, e ciò dovrebbe far riflettere sull’opportunità di finanziare interventi atti a migliorare le condizioni di lavoro di queste categorie di persone, come la possibilità di istituire un servizio di sostegno psicologico e un migliore ambiente di lavoro.(Alberto De Marco)
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