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Conoscenza dei difetti genetici coinvolti nell’insorgenza di alcuni tipi di cancro

Posted by fidest press agency su martedì, 7 giugno 2016

DNALe tecniche di sequenziamento del DNA hanno aumentato esponenzialmente la conoscenza dei difetti genetici coinvolti nell’insorgenza di alcuni tipi di cancro. Se nella popolazione generale il rischio di sviluppare un cancro al seno interessa 1 donna su 8 e 1 su 50 per il tumore ovarico, quando sono presenti delle mutazioni genetiche familiari i numeri cambiano completamente e drammaticamente. Per quelle che presentano una predisposizione familiare il rischio aumenta dal 15 al 40% che schizza al 50-87% per i portatori dei geni BRCA1 e BRCA2. Più precisamente il presenza di una mutazione di questi geni il rischio di sviluppare il cancro è del 60-80% a carico del seno e del 20-40% a carico dell’ovaio.La presenza di una mutazione di questo gene codifica la HBOC Syndrome (Hereditary Breast and Ovarian Cancer) o Sindrome dei Tumori Ereditari di Mammella e Ovaio, una condizione determinata da mutazioni genetiche che si trasmettono da una generazione all’altra.
Soggetti che hanno avuto casi di cancro di origine genetica in famiglia diventano soggetti ‘ad alto rischio’ e ‘sorvegliati speciali’. Eppure il 47% delle donne con rilevanti storie familiari non ha mai ricevuto l’indicazione di sottoporsi a un test o un counseling genetico.“Conoscere tempestivamente la presenza di specifici fattori di rischio è oggi uno strumento importantissimo per impostare una strategia di difesa, così come ha fatto l’attrice americana Angelina Jolie, che proprio a seguito di un test genetico ha scoperto la propria mutazione del gene BRCA1, lo stesso che aveva ucciso la madre, la nonna e la zia e che l’ha portata alla decisione di ricorrere alla ‘chirurgia preventiva’ rimuovendo il seno prima e le ovaie poi. Anche donne che non presentano casi noti in famiglia possono essere portatrici della mutazione e di conseguenza essere esposte ad un rischio aumentato”.
“Essere portatori di una mutazione genetica di questo tipo non equivale a una sentenza di condanna” rassicura il Prof. Giuseppe Novelli, Rettore dell’Università di Tor Vergata e Ordinario di Genetica Umana “oggi possiamo mettere in campo diverse strategie per sfruttare al meglio i risultati di questo importantissimo test, come lo stretto monitoraggio con controlli pianificati e rigorosi, la chemioterapia preventiva, ed infine la profilassi chirurgica che prevede l’asportazione degli organi ad alto rischio di tumore. In questo percorso che può essere molto delicato è sempre necessario un counseling genetico e psicologico di supporto nella gestione di una informazione che può cambiare la vita della persona coinvolta e generare uno stato di ansia. Con questi strumenti abbiamo inaugurato l’era della medicina prognostica”.Ai test già disponibili nel nostro Paese oggi si aggiunge un tipo di indagine assolutamente innovativa, per l’analisi mediante sequenziamento ultrarapido Next Generation Sequencing di tutte le regioni codificanti per geni BRCA1/2. MyCheck HBOC è messo a disposizione ed analizzato da Bioscience Genomics, lo spin off dell’Università di Tor Vergata. Il sistema di analisi consentirà di caratterizzare da un punto di vista molecolare geni di interesse a partire sia da un normale prelievo di sangue che da tessuto. Nel primo caso l’informazione ottenuta permetterà di evidenziare se il paziente sia portatore di mutazioni coinvolte nell’insorgenza della patologia a livello del DNA germinale. Lo stesso approccio tecnologico garantirà la possibilità di poter effettuare l’analisi dei geni BRCA1/2 a partire da tessuti bioptici in paraffina di pazienti affetti da tumore per l’identificazione di mutazioni somatiche a bassa frequenza. (foto: tor vergata)

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Test genetici per il diabete

Posted by fidest press agency su domenica, 25 ottobre 2015

test screeningFino a qualche anno fa si chiamava medicina ‘su misura’ o ‘sartoriale’; oggi più correttamente si parla di ‘medicina di precisione’, ma alla base c’è sempre lo stesso concetto: la personalizzazione della diagnosi e dei trattamenti con l’ausilio della genetica. E’ la grande speranza di anticipare il futuro, delle malattie o della risposta ad un trattamento, con tutto quello che ne consegue per la salute del paziente e delle casse dello Stato. Concetto questo trasversale a diversi ambiti della medicina, compreso il diabete sul quale, inevitabilmente, si concentrano molti interessi. In tutto il mondo sono numerosi i gruppi di ricerca che si occupano con pazienza certosina di leggere nella sfera di vetro della genomica la risposta ai mille quesiti della medicina clinica, sul fronte della diagnosi come in quello del trattamento. La capacità di risposta ad un farmaco infatti, sia in termini di efficacia che di effetti collaterali, dipende da una serie di fattori anche genetici. Ma, nel caso dei farmaci anti-iperglicemizzanti, la quota parte di risposta che dipende dagli aspetti genetici che oggi i ricercatori sanno analizzare è troppo modesta per avere un impatto clinico. Almeno per ora.E anche al congresso ‘Panorama Diabete’ organizzato dalla SID a Riccione si parla delle ultime novità in tema di farmacogenomica. Ma in versione ‘doccia fredda’ e con l’imperativo categorico di non cadere nei facili entusiasmi e di lasciare ancora questa materia nelle prudenti mani degli esperti. “Interpretare gli studi di farmacogenomica, anche nel campo del diabete – ammonisce con fermezza Vincenzo Trischitta, dipartimento di Medicina Sperimentale dell’Università ‘La Sapienza’ di Roma e Laboratorio di Ricerca Diabetologica ed Endocrinologica, IRCCS ‘Casa Sollievo della Sofferenza’, San Giovanni Rotondo (Foggia) – è una faccenda molto seria. Le risposte che abbiano acquisito finora non sono tali da poter impattare in modo significativo l’attività clinica quotidiana. Anche se la speranza di tutti naturalmente è che questi studi, negli anni a venire, possano acquisire una rilevanza clinica. In questo momento però abbiamo in mano solo informazioni ‘pre-cliniche’. Preziose per i ricercatori perché permettono di gettare luce sui meccanismi alla base delle malattie o nel dare ispirazione per costruire nuove terapie. Meno utili per i medici, perché in questo momento non danno alcun vantaggio, tranne rarissimi casi, nella cura dei pazienti. Insomma, non è ancora arrivato il momento – ribadisce Trischitta – di utilizzare nell’ambulatorio del medico tutte le informazioni genetiche acquisite finora sulla risposta ai farmaci per il diabete. E a maggior ragione, andare a buttar via soldi per fare delle analisi genetiche, la cui offerta è sempre più pressante sul mercato, non ha veramente senso”. Ma intanto qualcosa comincia a muoversi e le promesse della farmacogenetica, anche se in ambiti ristretti, cominciano a concretizzarsi.L’esempio perfetto di farmacogenetica applicato al diabete. Sono studi degli ultimi 10 anni quelli che hanno portato a scoprire una forma rarissima di diabete dei neonati: si chiama ‘Diabete Mellito Neonatale Permanente’ (DMNP), colpisce meno di un bambino su 500mila e compare entro i 6 mesi di vita. Non ha nulla a che vedere con il diabete di tipo 1, nel quale il pancreas viene distrutto da una risposta autoimmune, e si può trattare solo con l’insulina. I neonati con DMNP hanno infatti tante beta cellule, tanta insulina, ma non riescono a secernerla, perché hanno un ‘blocco’. Questa rara forma di diabete dipende infatti da una puntiforme ‘distrazione’ – un errore di battitura – della natura (è una delle poche forme di diabete monogenico finora riconosciute) che porta a danneggiare una proteina indispensabile per la corretta secrezione d’insulina da parte del pancreas, in quanto parte integrante di speciali ‘canali’ (del potassio) presenti sulle cellule produttrici di insulina. I piccoli pazienti possono presentare un ritardo di crescita, complicanze neurologiche e possono arrivare rapidamente al coma diabetico, se non riconosciuti e trattati. Fino a qualche tempo fa, anche in assenza di autoanticorpi, li si considerava come dei ‘tipo 1’ e li si trattava dunque con l’insulina per tutta la vita. L’individuazione di questo difetto, nascosto nelle pieghe del cromosoma 6, ha portato a scoprire che una delle proteine responsabili della malattia è la stessa che consente di funzionare alle sulfaniluree (vecchi farmaci orali per il trattamento del diabete di tipo 2), perché funge da loro recettore sulla cellula beta pancreatica. Il ‘difetto di fabbrica’ di almeno metà di questi piccoli con DMNP sta nei geni KCNJ11 e ABCC8 che codificano due proteine (rispettivamente Kir6.2 e SUR1) facenti parte dei canali del potassio, che consentono la secrezione di insulina da parte del pancreas. “Questa mutazione – commenta Trischitta – insiste su una proteina per la quale avevamo già a disposizione il farmaco giusto, la sulfanilurea, usata da diversi decenni nel trattamento del diabete di tipo 2”. La scoperta ha avuto un’importante ricaduta sulla terapia di questi bambini perché ha permesso di traghettarli dalla terapia iniettiva con insulina a quella orale con sulfaniluree, dopo aver posto la corretta diagnosi con un test genetico. La scoperta dei geni difettosi alla base di questa forma di diabete è del professor Andrew Hattersley dell’Università di Exeter (UK): un’enorme storia di successo per questi piccoli, diverse centinaia per ora in tutto il mondo, e per le loro famiglie.
Le proteine che ‘traslocano’ la metformina. “Uno dei guru della farmacogenetica applicata al diabete di tipo 2 – ricorda Trischitta – si chiama Jose Florez e lavora a Boston, presso la Harvard Medical School”. Florez si avvale di un’importante casistica americana sulla predizione del diabete per testare l’impatto dei polimorfismi genici sulla risposta a farmaci antidiabetici di uso comune, quali la metformina. Anche in questo caso si stanno accumulando tante informazioni preziose. La metformina, farmaco importantissimo per il trattamento del diabete di tipo 2, viene utilizzata dall’organismo grazie al corretto funzionamento di una serie di ‘trasportatori’ che la veicolano dall’intestino al sangue e da qui al fegato (dove esercita nell’epatocita la sua azione terapeutica prima di essere ‘disattivata’) e ai reni, dai quali viene eliminata. Ogni segmento di percorso dipende da una proteina che ‘trasporta’ la metformina. Florez è andato a studiare come queste proteine ‘trasportatrici’ modulino la risposta al farmaco, scoprendo che in effetti la variabilità genetica di alcune di esse svolge un ruolo importante.
I geni che predispongono al diabete e che influenzano la risposta ad alcuni farmaci. Il gene TCF7L2 è quello individuato come il più importante nel conferire una predisposizione al diabete di tipo 2. Un gruppo di ricercatori scozzesi ha dimostrato che questo stesso gene modula una diversa risposta del paziente al trattamento con le sulfaniluree. Il gene IRS1 è invece un ‘traduttore’ importante del messaggio dell’insulina a livello delle cellule bersaglio. Una mutazione particolare di questo gene oltre a conferire un aumentato rischio di sviluppare il diabete di tipo 2, modula anche l’efficacia della terapia di associazione con metformina e sulfanilurea. “La prima osservazione in merito – ricorda Trischitta – è stata fatta dal gruppo del professor Giorgio Sesti, dell’Università di Catanzaro; noi recentemente abbiamo confermato il dato in una casistica più ampia, caratterizzandolo anche nei suoi dettagli fisiopatologici.

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